오늘의 주제는 세균뿐 아니라 정상 세포까지 죽일 수 있는 항생제(Antibiotic)가 아니라 인간에게 도움을 주는 박테리아(Bacteria)를 이용해 해로운 박테리아를 죽일 수 있는 새로운 약이나 영양제를 개발하는 먹는 미생물(edible microbe)인 친생제(Probiotic)를 만드는 인조생물학(Synthetic biology)에 관한 내용이다. 저도 이 분야는 처음 접하는 내용으로 Pro는 찬성이나 지지한다는 Proponent의 약자인 것 같고 -biotic은 생명과 관계 있다는(relating to life) 의미이므로 우리 말로는 아마도 친생제(Probiotic)라고 번역해도 무리는 아닌 것 같다. 이에 대해 자세히 알아보자.
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[목차]

1. 친생제(Probiotic)란
2. 우리 몸에 공생하는 박테리아와 바이러스의 수
3. 친생제(Probiotics)에 도전하는 MIT와 Caltech의 학생들
4. MIT 공대 - 이(Teeth)의 체강(Cavities)과 싸우는 바이오구르트(Biogurt) 박테리아와 특정 비타민을 생산하는 박테리아에 도전
5. Caltech - 위의 유당 과민성(lactose intolerance)을 해결하는 박테리아 생산에 도전
6. 참조-박테리아/바이러스 관련
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1. 친생제(Probiotic)란

1-1. 친생제(Probiotic)란 그리스어의 Pro(for)와 Bios(life)의 합성어로 그 의미는 "생명을 위해(for life)"라는 뜻이다. 영양과학(nutritional science)에서는 인간에게 유익한 박테리아(beneficial bacteria) 등 건강을 증진시키는 미생물들(health-enhancing microorganisms)의 재생산이나 번성(reproduction and proliferation)을 촉진시키는 어떤 물질(Substance)을 일컬어 친생제라고 한다.

1-2. 친생제(Probiotics)란 인간에게 유익한 박테리아나 이스트(beneficial bacteria or yeasts)를 포함하는 일련의 다이어트 보충제(dietary supplements)를 의미한다. 최근 FAO와 WHO에서 정의한 친생제란 "적당한 양으로 잘 배양하고 관리되는 살아 있는 미생물들로 인간 등 주입되는 대상의 건강에 유익함을 주는 것(‘Live microorganisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host)으로 정의하고 있다.

예를 들어 유산균(LAB, Lactic acid bacteria)이 친생제로 가장 많이 사용된다. 유산균은 식품산업에서 수십 년 동안 이용되고 있는데, 유산균들은 유당(락토스, lactose)을 포함한 설탕들(Sugars)이나 다른 탄수화물들(carbohydrates)을 유산(lactic acid)으로 전환시킨다. 그 결과 요구르트(yogurt)처럼 발효 우유 식품들이 신 맛(sour taste)을 나게 할 뿐 아니라, pH(산성도)를 높여 인간에게 해로운 미생물들이 성장할 틈을 주지 않게 한다. 그 결과 위의 전염(gastrointestinal infections)을 사전에 방지시켜 건강에 유익함을 준다. 따라서 유산균(Lactobacillus and Bifidobacterium)의 유전자들이 친생제를 만드는데 가장 널리 사용되고 있다.

2. 우리 몸에 공생하는 박테리아와 바이러스의 수

우리 몸을 구성하는 세포(Cell)의 수는 666조 개로 추정된다(차원용, 2006). 그런데 우리 몸에는 이보다 훨씬 많은, 대략 100배 많은 박테리아와 바이러스가 공생한다. 전체 다 합치면 대략 6경개로 추정된다. 우리 손 바닥에는 6만 마리의 박테리아와 바이러스가 공생한다. 이 중 박테리아는 대략 4,700 종이나 된다. 남성의 손 보다는 여성의 손에 50% 더 많이 공생하는데 화장품이나 호르몬 등에 기인하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 항생세제(anti-bacterial cleansers)로 손 만 잘 씻으면 모든 병의 70%가 예방된다는 사실이 과학적으로 밝혀졌다(Fierer et al., 2008)1). 우리 팔 뚝에는 대략 200 종의 박테리아가 서식한다(Paulino et al., 2006)2). 그러므로 팔뚝을 잘 씻어야 한다. 우리 위에는 대략 128 종이 공생하는데(Bik et al., 2006)3), 이 중 헬리코박터 파이로리 균이 지역에 따라 어떤 때는 인간을 공격하고(해를 주고, 대략 15%) 어떤 때는 인간과 공생한다는(대략 85%) 사실을 밝혀낸 호주의 배리 마셜(Barry Marshall) 박사는 2005년에 노벨생리의학상을 수상했다. 우리 인간 대장/소장에는 상당량의 박테리아가 서식하는데 이를 박테리아의 꽃(Flora of bacteria, microflora)이라 부른다. 대략 395종의 박테리아가 서식한다(Eckburg et al., 2005)4).

박테리아의 크기는 1,000나노이고 바이러스의 크기는 100나노이므로 바이러스를 센다는 것은 더욱 어려워 아직까지 그 수가 정확히 얼마인지 알 수 없다. 다만 2008년의 노벨생리학의학상은 에이즈바이러스(HIV)와 여성들의 자궁경부암바이러스(HPV)의 메커니즘을 밝힌 공로로 수상했다. 암튼 우리 인간들은 언젠가는 이들 모든 세균과 바이러스를 모두 찾아내 그들의 메커니즘을 밝혀 낼 것이다.

1) Fierer, Noah, Micah Hamady, Christian L. Lauber, and Rob Knight, "The influence of sex, handedness, and washing on the diversity of hand surface bacteria(손에 서식하는 박테리아 다양성에 대한 남성/여성의 손과 청결에 관한 연구)", PNAS, published online before print 12 November 2008, doi:10.1073/pnas.0807920105, 이에 대한 자세한 내용은 다음 사이트를 참조(02564-BIO).

2) Paulino, Luciana C., Chi-Hong Tseng, Bruce E. Strober, and Martin J. Blaser, "Molecular Analysis of Fungal Microbiota in Samples from Healthy Human Skin and Psoriatic Lesions(건강한 사람의 피부와 건선(마름)병 피부로부터 채취한 세균 미생물의 분자 분석)", Journal of Clinical Microbiology, August 2006, p. 2933-2941, Vol. 44, No. 8, pp. 2933-2941, August 2006. 이에 대한 자세한 내용은 다음 사이트를 참조.

3) Bik, Elisabeth M., Paul B. Eckburg, Steven R. Gill, Karen E. Nelson, Elizabeth A. Purdom, Fritz Francois, Guillermo Perez-Perez, Martin J. Blaser, and David A. Relman, "Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach(인간 위에 서식하는 박테리아 미생물의 분자 분석)", PNAS, Vol. 103, No. 3, pp. 732-737, 17 January 2006, Published online before print January 4, 2006.

4) Eckburg, Paul B., Elisabeth M. Bik, Charles N. Bernstein, Elizabeth Purdom, Les Dethlefsen, Michael Sargent, Steven R. Gill, Karen E. Nelson, and David A. Relman, "Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora(인간 장에 서식하는 미생물 꽃의 다양성)", Science, Vol. 308. No. 5728, pp. 1635-1638, 10 June 2005, Originally published in Science Express on 14 April 2005.

3. 친생제(Probiotics)에 도전하는 MIT와 Caltech의 학생들

먹을 수 있는 박테리아(edible bacteria)를 이용해 인간의 건강을 중진시키는 친생제(Probiotics) 분야가 조만간 일대 변모(metamorphosis)를 시도할 것으로 보인다. 바로 MIT와 Caltech의 학생들이 인조생물학(synthetic biology)을 이용해 이(Teeth)의 체강(Cavities, 세균이 공격해 이에 구멍이 나는 병)과 싸울 수 있는 박테리아, 위(Gut)에서 비타민(Vitamins)을 생산하는 박테리아, 그리고 유당(락토스) 과민성(lactose intolerance)을 해결하는 박테리아를 생산하는데 도전하고 있다. 이들은 수년간 진행해온 MIT의 국제유전공학기계(International Genetically Engineered Machines, iGEM) 경쟁대회에서 그간 연구해온 프로젝트의 결과들을 공개하고 있다. 이 같은 이들의 새로운 연구는 조만간 개발도상국의 가난한 사람들을 위해 저렴한 약이나 다이어트 등 획기적인 보건 증진에 발판을 마련할 것으로 기대되고 있다.

iGEM 경쟁대회에는 전세계에서 참여한 70개 팀이 참가하고 있다. 2007년에는 박테리아 광합성 필름에서부터 바나나 냄새를 생산하는 박테리아에 이르기까지 다양한 프로젝트들이 소개되었다. 2008년의 프로젝트 중 MIT와 Caltech의 프로젝트를 보자.

4. MIT 공대 - 이(Teeth)의 체강(Cavities)과 싸우는 바이오구르트(Biogurt) 박테리아와 특정 비타민을 생산하는 박테리아에 도전

인조생물학은 유용한 기능을 수행하는(perform useful functions) 새로운 유기체(novel organisms)를 디자인하고 생산하는 새로운 학문이요 탐구 분야이다. 이 분야의 많은 연구들은 박테리아를 하나의 공장으로 이용하는데(using bacteria as a factory) 집중하고 있다. (1) 그 중 하나는 말라리아 약(malaria medicine)을 생산하는 미생물의 초기 개발에 성공한 것이다. (2) 다른 연구는 약물전달시스템으로 미생물에 유전공학을 가해 약을 몸의 특정 부위로 이동시키는 것이다. (3) 그러나 이번에 연구하는 프로젝트는 먹는 박테리아(edible bacteria)이다.

이들 프로젝트들은 우리 몸에 수십 억의 박테리아가 서식하고 있다는 사실에 근거를 둔다. "하나의 박테리아를 한 사람에게 적용하고 싶다면, 어디에 박테리아가 서식하고 있는지, 어떻게 박테리아가 인간과 공존 공생하는지, 이런 것들을 유지하면서 새로운 기능을 추가 하는 엔지니어링에 도전해야 합니다"라고 Caltech의 팀을 지도하고 있는 인조생물학자인 Christina Smolke는 말한다.

예를 들어 우리 입은 유익하고 해로운 박테리아(good and bad bacteria)의 안식처(haven)이다. 특히 연쇄구균 돌연변이(Streptococcus mutans)라 불리는 박테리아들은 이의 플라크(dental plaque)에 서식하는데, 이들은 이에 있는 설탕을 먹고 살면서 산(acids)을 분비시켜, 이의 에나맬(dental enamel)을 갉아 내어 그 결과 이에 구멍(체강, cavities)이 나게 만든다. 이 체강과 싸우는 박테리아를 만들기 위해 MIT 공대 팀은 아미노산 결합물인 짧은 단백질 요소인 하나의 펩타이드(peptide)로 시작한다. 이 펩타이드는 나쁜 박테리아(bad bacteria)가 이에 달라 붙지 못하게 하는 기능을 한다. 따라서 팀은 펩타이드를 생산하는 유전자 가닥을 우선 만들고, 그 다음 이 유전자가 주입된 박테리아로 하여금 생산된 펩타이드를 분비토록 하는 분자 신호(molecular signal)를 만드는 유전자를 만들어, 이 두 개의 유전자가 포함된 DNA 가닥을 만들었다.

[그림 : MIT 팀의 이 마모와 싸우는 박테리아 바이오구르트(Biogurt). 사진 : iGEM/MIT Team]

그 다음 단계는 이들 유전자 가닥을 요구르트(yogurt)에 들어 있는 유산균(Lactobacillus bulgaricus)에 주입하는 것인데, 여기까지는 아직 완성되지 않았다. 그러나 MIT 팀은 유전자 가닥을 유산균에 성공적으로 주입했다. 따라서 이는 앞으로 미생물 유전공학을 준비하는 도화선이 될 것으로 기대하고 있다. 이들이 도전하고 있는 이번 실험은 아주 인상적인 곡예 기술이다. 왜냐하면 유산균은 아직 한번도 실험실에서 사용된 적이 없기 때문이다. 그러므로 새로운 실험 기술이 필요하다.

만약 이번 유산균 공학이 성공적으로 완성된다고 가정해보자. 그러면 그저 요구르트를 마시면, 요구르트에 있는 유산균이 이에 쌓일 것이고, 그러면 유산균은 연쇄구균 돌연변이가 이에 달라 붙지 못하게 하는 펩타이드를 생산할 것이고, 두 번째 유전자의 신호에 따라 펩타이드를 이에 분비시켜, 결국 이의 체강을 방지하게 되는 것이다.

"이 방법은 모든 것들을 다 죽이는 항생제보다 더욱 효과적입니다. 그 이유는 이 방법은 해로운 박테리아만 표적하기 때문입니다. 일반 항생제는 유익한 박테리아와 나쁜 박테리아를 모두 죽이게 되어, 결국 나쁜 박테리아들이 서식할 수 있는 환경을 만들어 주게 됩니다"라고 MIT 공대 팀을 지도하고 있는 생물학과 대학원생인 Chia-Yung Wu는 말한다.

[그림 : 이의 플라크를 부식시키는 버그(Plaque-busting bugs). MIT 팀은 요구르트에 있는 유산균에 유전공학을 가해 이의 체강을 방지하는 프로젝트를 진행. 사진 : Credit: Utah State University]

MIT 공대의 목표는 이러한 실험을 통해 거대한 유전자 염기서열의 데이터베이스를 만들고 이를 통해 다양한 기능성의 박테리아와 단백질을 만드는 것이다. 이외에 특정 비타민을 생산하는 가치있는 요구르트 영양제를 만드는 것이다. 이들은 그간의 실험을 통해 얻은 다양한 유전자 염기서열 파트들을 Registry of Standard Biological Parts에 등록시키고 있다. 이 등록 데이터베이스는 매년의 경쟁대회를 거쳐 확장되고 있다. "2008년에 우리는 이를 통해 2,000개의 DNA 파트들을 각 팀에 보급했습니다. 따라서 조만간 1,500개의 새로운 파트들이 되돌아와 등록하게 될 것입니다"라고 MIT 공대의 iGEM의 소장인 Randy Rettberg는 말한다.

5. Caltech - 위의 유당 과민성(lactose intolerance)을 해결하는 박테리아 생산에 도전

Caltech 팀은 위에 서식하는 박테리아를 집중 연구하고 있는데, 바로 유당(락토스) 과민성(lactose intolerance)을 해결하는 박테리아를 생산하고자 한다. "매일 비타민을 먹는 대신, 장을 위한 박테리아를 마시면 박테리아의 생존 여부에 따라 1주일 또는 1개월 이상의 효과를 볼 수 있습니다"라고 팀을 지도하는 대학원생인 Josh Michener는 말한다.

우유를 마셔도 아무런 문제가 없는 사람들이 우유를 마시면, 장에서는 우유의 설탕인 유당(락토스)을 분해하기 위해 락타제(lactase)라는 효소가 자연스럽게 분비된다. 이 락타제가 분해한 포도당(glucose) 등의 분해물질들은 그 다음 소장(small intestine)을 통해 혈액으로 흡수된다. 그러나 유당 과민성의 사람들에게는 설탕은 소장에서 분해되지 않고 바로 대장(large intestine)으로 내려가, 여기에 서식하는 각종 박테리아들에 의해 신진대사가 일어난다. 그 결과 대장의 박테리아들은 수소와 메탄 가스(hydrogen and methane gas)를 생산하고, 이들은 바로 다양한 위장 문제들인 구역질/뱃멀미(nausea), 배에 가스가 차는 고창증(위확대증, bloating), 가스(gas), 그리고 설사 등의 용의자들(culprits)이 된다.

[그림 : 유당 과민성(Lactose Intolerance). iGEM/Caltech Team]

유당 분해 효소인 락타제 약(Lactase pills)이 우유 제품의 소화를 돕고 있지만, 그러나 Caltech의 팀들은 이보다 더욱 영구적인 솔루션(permanent solution)을 찾고 있다. 이들은 독일이 친생제로 사용한 적이 있는 박테리아 E. coli의 유전자 가닥으로 시작했다. 이 유전자 가닥은 Nissle 1917이라 불리는데, 세계 1차 대전 당시에 한 병사로부터 추출한 것으로, 이는 군대 캠프를 통해 전역으로 퍼지는 극심한 위장 바이러스(gastrointestinal virus)에 면역이 되는 유전자였었다고 Michener는 말한다.

[그림 : Engineered E. coli. iGEM/Caltech Team]

연구팀들은 이 Nissle 박테리아에 3가지의 생물학적 요소들을 추가했다. (1) 락타제 분해 효소를 생산하는 유전자, (2) 락토스를 인식하는 수용체, 그리고 (3) 세포로 하여금 락토스가 어느 정도 집중되면 깨져 락타제 분해 효소를 방출시키는 센서가 그것이다. 따라서 장에 있는 박테리아는 지속적으로 락타제를 생산하고, 박테리아의 표면에 있는 수용체가 충분한 락토스의 양에 달라 붙으면, 박테리아의 세포들은 락타제를 장에 분비시켜 설탕을 분해하도록 하는 것이다. 연구팀들은 현재 두 번째 단계까지 완성했으나 세 번째 단계인 박테라아가 스스로 깨져 락타제를 분비하는 것에는 상당한 어려움을 겪고 있다.

연구팀들은 또한 신생아의 결점을 방지하는 중요한 비타민인 염산(folate, folic acid)을 생산하는 먹는 미생물(edible microbe)도 연구하고 있다.

6. 참조-박테리아/바이러스 관련

[남성보다 여성 손에 박테리아가 많아. 콜로라도 연구원들, 손 바닥에는 4,700 종의 박테리아가 서식하는 것을 발견, 향후 인간을 공격하는 세균(병원균)을 규명 할 발판을 마련, 물로 씻으면 안 되고 반드시 항생세제(anti-bacterial cleansers)로 잘 씻어야, 미국과학회원보(PNAS) 2008년 11월 12일자 온라인판(Early Edition)에 "The influence of sex, handedness, and washing on the diversity of hand surface bacteria(손에 서식하는 박테리아 다양성에 대한 남성/여성의 손과 청결에 관한 연구)"라는 논문으로 발표(30/Nov/2008), 02564-BIO]

[MIT 공대 및 플로리다대학(University of Florida) 과학자들이 박테리아를 그들의 적인 다른 미생물(microbial enemy) 박테리아에 넣어 서로 싸우게 함으로써 새로운 항생물질을 생산하는데 성공, 우리 나라의 이열치열(以熱治熱) 방법을 모방, 2008년 2월자의 Journal of the American Chemical Society에 "Rhodostreptomycins, Antibiotics Biosynthesized Following Horizontal Gene Transfer from Streptomyces padanus to Rhodococcus fascians(스트렙토마이스 파다누스 박테리아에서 로도코커스 패스시안 박테리아로의 수평적 유전자 전이에 따라 로도스트렙토마이신이라는 항생물질의 바이오조합에 관한 연구)"라는 논문으로 발표, 향후 인간의 3,199가지의 병들을 야기시키는 수많은 세균을 죽일 수 있는 새로운 항생물질의 발견이 이어질 것으로 기대(Bacterial Battle Generates New Antibiotics. Scientists have revealed the hidden diversity of natural antibiotics using a new approach that pits one type of bacteria against another(28/Mar/2008), 02446-BIO]

[바이러스로 뇌종양 암세포 죽이기, 미국 예일대(Yale University)의 연구원들이 쥐의 두뇌에서 무차별적으로 정상 세포들을 공격하는 종양세포들 만을 공격하여 아주 효과적으로 죽이는 광견병/공수병(rabies)과 같은 계열인 소낭성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus, VSV)를 발견, 2008년 2월 20일자 신경과학저널(Journal of Neuroscience)에, "두뇌의 벌티병소적 글리오마와 전이성 카르시노마 종양세포만을 선택하여 파괴하는 시스템적 소낭성 구내염 바이러스에 관한 연구(Systemic Vesicular Stomatitis Virus Selectively Destroys Multifocal Glioma and Metastatic Carcinoma in Brain)"라는 논문으로 발표, 그러나 정상적인 면역시스템에서도 VSV가 종양세포를 죽이는지 향후 추가 연구가 필요해(A Viral Attack against Brain Tumors, A rabies-related virus seeks out and destroys tumors in the brain(17/Mar/2008), 02440-BIO]

[2005 노벨생리의학상(The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005), 호주의 University of Western Australia 대학의 QEII Medical Centre의 NHMRC Helicobacter pylori Research Laboratory 연구소의 Barry J. Marshall(1951-)과 호주의 J. Robin Warren(1937-)이 수상, 이들의 수상 이유를 한 마디로 요약한다면 우리 인간 위(Stomach)의 하부에 있는 하부강(Antrum)에 전염된(Infected) 헬리코박터 파이로리 박테리아균(bacterium Helicobacter pylori)을 발견하고 이들이 결국 위염(gastritis)이나 십이지장-위궤양(peptic ulcer)을 일으킨다는 사실을 발견한 공로(for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease)로 수상. 앞으로 박테리아와 인간과의 상호작용(Interaction between the bacterium and the human host), 다른 만성 염증을 야기시키는 미생물적 원인 규명에 박차 유발(Microbial origin of other chronic inflammatory conditions)(31/Oct/2005), 02128-BIO]

[인간 피부(Human skin)는 '박테리아 천국(Virtual zoo or flora of bacteria)', 팔뚝에만 평균 200 종 이상이 살고 있어, 박테리아를 확인할 수 있는 유전자 분자 분석 기술을 새롭게 개발, 인간 피부가 이처럼 강력한 법의학적 기술을 동원해 분석된 것은 이번이 처음, 앞으로 우리가 알고 있는 것보다 무려 5배 이상의 박테리아와 함께 살아갈 것, 하지만 여러분 피부의 미생물 꽃(microflora)은 대장의 바이러스 꽃처럼 여러분의 피부를 건강하게 유지하게 하는데 중요한 역할을 함(Human skin harbours unknown bugs/bacteria(14/Feb/2007), 02252-BIO]

[IT와 BT의 융합, 영국 University of Cambridge 대학의 Dennis Bray 박사로 박테리아(바이러스) 이-콜리(bacterium E.coli)에 대한 혁신적인 컴퓨터 시뮬레이션을 발견한 공로로 European Science Award 를 수상, 박테리아의 반응을 감지하는 시뮬레이션 시스템 개발, 컴퓨팅과 세포분자 생물학의 융합 -> 컴퓨팅 생물학(computational biology)의 등장, 화학주성(化學走性, chemotaxis) - 질병의 전염을 사전에 예방, 박테리아와 똑같은 생물적 시뮬레이션 시스템의 개발에 도전(Dr. Dennis Bray from the University of Cambridge was given the European Science Award for his innovative computer simulations of the bacterium. Computer bug study wins top prize(14/Nov/2006), 02222-BIO]

[소스]

[Technology Review-Engineering Edible Bacteria(11/Nov/2008)]
http://www.technologyreview.com/biomedicine/21654/