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[논문제목]

NPC1 유전자 결핍은 신경줄기세포의 재생능력을 떨어뜨리고 동시에 p38 MAP 키나제 인산화 효소 억제제 시그널의 활성화를 유도해 비정상적 차별화로 결국 신경줄기세포의 사멸 유도(NPC1 gene deficiency leads to lack of neural stem cell self-renewal and abnormal differentiation through activation of p38 MAP kinase signaling)

[논문저자]

Se-Ran Yang 1), Sun-Jung Kim 1), Kyoung-Hee Byun 2), Brian Hutchinson 2), Bong-Hee Lee 2), Makoto Michikawa 3), Yong-Soon Lee 1), Kyung-Sun Kang 1)*)

1) Laboratory of Stem Cell and Tumor Biology, Department of Veterinary Public Health, College of Veterinary Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea
2) Department of Anatomy and Neurobiology, College of Medicine, Cheju National University, Cheju, Korea
3) Department of Alzheimer's Disease Research, National Institute for Longevity Sciences, 36-3 Gengo, Morioka, Obu, Aichi, Japan
*) To whom correspondence should be addressed. E-mail: kangpub@snu.ac.kr.

[논문요약]

신경줄기세포들(NSC)은 신경세포, 신경교(핍지, glia-) 및 성상세포(astrocytes)로 분화하는 능력이 있다. 신경줄기세포들의 자체재생(self renewal) 및 차별화(differentiation)는 노치(Notch), 넘브(Numb) 등등과 같은 많은 유전자들에 의해 조절된다고 알려져 있지만, 성장하는 두뇌 속에서 재생과 차별화에 관련된 결핍 유전자(defective genes)에 대해선 아직까지 알려진 것이 없다. ‘니만픽병(Niemann-Pick type C1(NPC1) disease)은 NPC1 단백질의 기능에 영향을 주는 NPC1 유전자의 돌연변이(a mutation of NPC1 gene)에 의해 야기되는 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative diseases) 중 하나이다. 따라서 우리는 니만픽병의 모델을 이용하여 신경줄기세포들의 재생 및 차별화를 연구하였다. 그 결과 NPC1 유전자의 결핍(돌연변이, NPC1 disorder)은 신경줄기세포들의 자체재생능력 및 차별화에 결정적인 역할을 하고 있는 것으로 나타났다. NPC1 유전자가 제거된 쥐들(NPC1-/- mice)에서 채취 배양한 신경줄기세포들은 NPC1 유전자를 가진 정상적인 쥐들(NPC1+/+ mice)의 것들과 비교한 결과 재생능력이 손상을 입은 것으로 나타났다. 또한 이러한 재생능력의 저하는 p38 MAP 키나제 인산화 효소 억제제 활성화에 의해 동시에 유도되고 있음도 밝혔다. 그런데 이들 P38 MAP 키나제 억제제(specific p38 MAP kinase inhibitor) 중 특정 억제제인 SB202190 은 그 반대로 NPC1 유전자가 제거된 쥐들의 신경줄기세포의 자체재생능력을 증가시키는 것으로 나타났다. 이번 연구결과 NPC1 유전자 결핍(NPC1 deficiency)은 자체재생능력을 떨어뜨리고, 그와 동시에 NPC1 유전자가 제거된 쥐들의 비정상적 형태의 성상세포 발현은 바로 p38 유전자와 MAP 키나제 인산화 효소 억제제에 의해 조절되고 있음이 밝혀졌다. 그러므로 NPC1 유전자는 p38 MAP 키나제와 연결 관련하여 신경줄기세포들의 자체재생능력에 결정적인 역할을 하고 있음이 밝혀졌다(Neural stem cells (NSC) are capable of giving rise to neurons, glia- and astrocytes. Although self renewal and differentiation in neural stem cells are regulated by many genes such as Notch, Numb etc., little is known of the role of defective genes on the self renewal and differentiation of neural stem cell from developing brain. The Niemann-Pick type C1 (NPC1) disease is one of the neurodegenerative diseases, caused by a mutation of NPC1 gene which affects the function of NPC1 protein. The ability of NSC self renewal and differentiation was investigated using a model of Niemann-Pick type C1 (NPC1) disease. The NPC1 disorder significantly affected the self renewal ability of neural stem cells, as well as the differentiation. Neural stem cell from NPC1-/- mice showed impaired self renewal ability when compared to the NPC1+/+ mice. These alterations were accompanied by the enhanced activity of p38 MAP kinases. Further, the specific p38 MAP kinase inhibitor, SB202190 improved the self renewal ability of NSCs from NPC-/- mice. This indicated that the NPC1 deficiency can lead to lack of self renewal and altered differentiation of neural stem cells mediated by the activation of p38 MAP kinase impairing the generation of neurospheres from NPC1-/-. Thus the NPC1 gene may play a crucial role in NSC self-renewal associated with p38 MAP kinase).

키워드 : 서울대 강경선 교수, 신경줄기세포 재생 및 사멸에 결정적 역할을 하는 유전자 NPC1 발견, NPC1 유전자 결핍(NPC1 gene deficiency)은 신경줄기세포의 재생능력을 떨어뜨리고 동시에 p38 MAP 키나제 인산화 효소 억제제 시그널의 활성화를 유도해 비정상적 차별화로 결국 신경줄기세포의 사멸 유도, 10년 내에 임상시험을 거쳐 알츠하이머병, 니만픽병(Niemann-Pick type C1(NPC1) 등 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases) 치료제 개발이 가능할 것으로 전망, 이번 연구성과는 줄기세포 분야 유명 국제학술지인 스템셀(Stem Cells) 인터넷판인 ‘급행(express)’에 2005년 8월 11일 논문으로 소개, NPC1 gene deficiency leads to lack of neural stem cell self-renewal and abnormal differentiation through activation of p38 MAP kinase signaling.